Gaba ER

Mania: Gaba ER® (divalproato de sódio) é indicado para o tratamento de episódios de mania agudos ou mistos associados ao transtorno afetivo bipolar (TAB), com ou sem características psicóticas, em pacientes adultos.

Os sintomas típicos de um episódio de mania (período no qual o paciente pode apresentar humor anormalmente e persistentemente elevado, expansivo ou irritável) incluem: agitação, diminuição da necessidade de sono, pensamentos acelerados, aceleração do ritmo da fala, hiperatividade motora, fuga de ideias, grandiosidade, prejuízo da crítica, agressividade e possível hostilidade.

Epilepsia: Gaba ER® (divalproato de sódio) é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos, no tratamento de pacientes adultos e crianças acima de 10 anos com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises. Também é indicado isoladamente ou em combinação, a outros medicamentos no tratamento de quadros de ausência simples e complexa em pacientes adultos e crianças acima de 10 anos, e como terapia adjuvante em adultos e crianças acima de 10 anos com crises de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência.

Prevenção da Enxaqueca: Gaba ER® (divalproato de sódio) é indicado para a prevenção da enxaqueca em pacientes adultos. Não há evidências de que seja útil no tratamento agudo de enxaquecas.

O divalproato de sódio é a substância ativa do Gaba ER®. O divalproato de sódio é dissociado em íon valproato no trato gastrointestinal.

O tratamento com Gaba ER® (divalproato de sódio), em alguns casos, pode produzir sinais de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se alcançar os efeitos benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso.

Este medicamento é contraindicado para menores de 10 anos.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com:

• Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou demais componentes da fórmula;
• Doença ou disfunção no fígado significativas;
• Conhecida Síndrome de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir a Síndrome;
• Distúrbio do ciclo da ureia (DCU) – desordem genética rara que pode resultar em acúmulo de amônia no sangue;
• Porfiria – distúrbio genético raro que afeta parte da hemoglobina do sangue.
• Deficiência de carnitina primária sistêmica conhecida com hipocarnitinemia não corrigida.

Este medicamento é contraindicado na prevenção da enxaqueca em mulheres grávidas e mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento. Quando este medicamento é utilizado para prevenção da enxaqueca o risco de utilização em mulheres grávidas supera claramente qualquer possível benefício da droga.

Categoria de risco: X

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com este medicamento.

Gerais: recomenda-se fazer contagem de plaquetas e realização de testes de coagulação antes de iniciar o tratamento e depois, periodicamente, pois pode haver alteração nas plaquetas e coagulação sanguínea. O aparecimento de hemorragia, manchas roxas ou desordem na capacidade natural de coagulação do paciente são indicativos para a redução da dose ou interrupção da terapia.

Este medicamento pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente.

Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado)/ Disfunção hepática: houve casos fatais de insuficiência do fígado em pacientes recebendo ácido valproico, usualmente durante os primeiros seis meses de tratamento. Deve-se ter muito cuidado quando o medicamento for administrado em pacientes com história anterior de doença no fígado. Toxicidade no fígado grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, estado de apatia, inchaço facial, falta de apetite e vômito. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas, incluindo distúrbios mitocondriais, como deficiência de carnitina, distúrbios do ciclo da ureia, mutações no gene POLG (vide item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?), com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular de desenvolver toxicidade no fígado. A experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção do fígado significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção do fígado progrediu apesar da descontinuação do medicamento. Na presença destes sintomas, o médico deve ser imediatamente procurado.

Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico estrito e exames laboratoriais periódicos para controle.

Pancreatite (inflamação no pâncreas): pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal, enjoo, vômito e/ou falta de apetite, podem ser sintomas de pancreatite. Na presença destes sintomas, deve-se procurar o médico imediatamente, pois casos de pancreatite envolvendo risco à vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam divalproato de sódio. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, e outros após vários anos de uso. Houve casos nos quais a pancreatite recorreu após nova tentativa com divalproato de sódio.

Pacientes com suspeita ou conhecida doença mitocondrial: insuficiência hepática aguda induzida por valproato e mortes relacionadas à doença hepática têm sido reportadas em pacientes com síndrome neurometabólica hereditária causada por mutação no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome.

Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado encefalopatia inexplicável, epilepsia refratária (focal, mioclônica), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora, neuropatia sensomotora axonal, miopatia, ataxia cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea complicada com aura occipital. O teste para mutação de POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem. Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o divalproato de sódio deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado durante o tratamento com divalproato de sódio para desenvolvimento de lesão hepática aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática.

Comportamento e ideação suicida: pacientes tratados com divalproato de sódio devem ser monitorados para emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre automutilação, comportamento ou pensamentos suicidas e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento. Ideação suicida pode ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos preexistentes e pode persistir até que ocorra remissão significante dos sintomas. Existem relatos de aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas nestes pacientes. Este risco foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. A supervisão de pacientes de alto risco deve acontecer durante a terapia medicamentosa inicial. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde.

Interação com antibióticos carbapenêmicos: o uso concomitante de divalproato de sódio com antibióticos carbapenêmicos não é recomendado.

Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas): a trombocitopenia pode estar relacionada à dose. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá ser considerado pelo seu médico contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos.

Uso em pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo: um estudo observacional retrospectivo sugere um risco aumentado de transtornos do neurodesenvolvimento em crianças nascidas de homens tratados com valproato nos 3 meses anteriores à concepção em comparação com o risco naqueles nascidos de homens tratados com lamotrigina ou levetiracetam (ver seção de Gravidez).

Hiperamonemia (excesso de amônia no organismo): foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com divalproato de sódio e pode estar presente mesmo com testes de função do fígado normais. Pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue inexplicável, estado de apatia, vômito e mudanças no status mental durante o tratamento com este medicamento devem ser tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia (queda de temperatura do corpo abaixo do normal). Se a amônia estiver elevada, o tratamento deve ser descontinuado.

Elevações de amônia sem sintomas são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma pelo médico. Se a elevação persistir a descontinuação do tratamento deve ser considerada.

Distúrbios do ciclo da ureia (DCU): foi relatada encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue), algumas vezes fatal, após o início do tratamento com divalproato de sódio em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia.

Pacientes com risco de hipocarnitinemia (deficiência de carnitina): a administração de divalproato de sódio pode desencadear a ocorrência ou agravamento de hipocarnitinemia que pode resultar em hiperamonemia (que pode levar a encefalopatia hiperamonêmica). Outros sintomas como toxicidade hepática, hipoglicemia hipocetótica, miopatia incluindo cardiomiopatia, rabdomiólise e síndrome de Fanconi foram observados, principalmente em pacientes com fatores de risco para hipocarnitinemia ou hipocarnitinemia pré-existente.

Pacientes com risco aumentado de hipocarnitinemia quando tratados com divalproato incluem pacientes com distúrbios metabólicos, como distúrbios mitocondriais relacionados à carnitina, deficiência na ingestão nutricional de carnitina, pacientes com menos de 10 anos de idade, uso concomitante de medicamentos conjugados com pivalato ou de outros antiepilépticos.

O médico deve ser informado sobre quaisquer sinais de hiperamonemia, como ataxia, alteração da consciência, vômitos, para investigação adicional. A suplementação de carnitina deve ser considerada quando forem observados sintomas de hipocarnitinemia.

Hipotermia (queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC): tem sido relatada associada à terapia com divalproato de sódio, em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato em conjunto, após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do tratamento em pacientes que desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia (estado de apatia), confusão, coma e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório.

Atrofia Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização, de atrofia (reversível e irreversível) do cérebro e do cerebelo, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon valproato. Em alguns casos, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Observou-se prejuízo psicomotor e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais de atrofia cerebral.

Reações adversas cutâneas graves e Angioedema: Reações adversas cutâneas graves (SCARs), também conhecida como síndrome de Stevens Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (NET) e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), eritema multiforme e angioedema, foram relatadas em associação com o tratamento com valproato. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de manifestações cutâneas graves e monitorados de perto.

Caso sejam observados sinais de SCAR ou angioedema, é necessária uma avaliação imediata e o tratamento deve ser interrompido se o diagnóstico de SCAR ou angioedema for confirmado.

Agravamento das convulsões: assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pacientes ao invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do quadro convulsivo (incluindo o estado epiléptico) ou também o aparecimento de novos tipos de convulsões com valproato. Em caso de agravamento das convulsões, aconselha-se consultar o seu médico imediatamente.

Produtos contendo estrogênio: O valproato não reduz a eficácia dos contraceptivos hormonais. (vide seção INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

O restante das seções tratam de toxicidade reprodutiva, cuidados especiais para populações (idosos, crianças), contracepção, planejamento da gravidez, materiais educacionais e orientação para o farmacêutico, além de recomendações sobre direção, doação de sangue e aleitamento, conforme descrito no texto da bula.

Os comprimidos revestidos de liberação prolongada de Gaba ER® (divalproato de sódio) são para uso oral e devem ser ingeridos uma única vez ao dia. Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, sem serem partidos, nem triturados, nem mastigados.

Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil: a terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista. O tratamento com divalproato de sódio somente deve ser iniciado em crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes. O divalproato de sódio deve ser prescrito e dispensado em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez, conforme descrito no item 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? e 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?. A dose diária deve ser dividida em, pelo menos, 2 doses individuais.

Mania

Dose inicial recomendada: 25 mg/kg/dia administrados uma única vez ao dia. A dose deve ser aumentada pelo médico o mais rápido possível para se atingir a dose terapêutica mais baixa capaz de produzir o efeito clínico desejado.

Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.

Embora seja senso comum que o tratamento farmacológico após a resposta aguda em mania seja desejável, tanto para a manutenção da resposta inicial quanto para a prevenção de novos episódios maníacos, não há dados obtidos sistematicamente para dar suporte aos benefícios deste medicamento no tratamento prolongado (isto é, além de 3 meses).

O divalproato de sódio é contraindicado durante a gravidez.

O divalproato de sódio é contraindicado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas.

Epilepsia

Dose inicial recomendada: 10-15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência – 15mg/kg/dia). A dose pode ser aumentada pelo médico, de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da resposta clínica desejada, administrados uma vez ao dia.

Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.

Em caso de uso em conjunto com outros medicamentos antiepilépticos, as doses desses podem ser reduzidas pelo médico em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do tratamento com Gaba ER® (divalproato de sódio) ou atrasada por uma a duas semanas em casos em que exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser muito variável e os pacientes devem ser monitorados rigorosamente durante este período com relação a aumento da frequência das convulsões. Seu médico dará a orientação necessária para o seu tratamento.

O divalproato de sódio é contraindicado durante a gravidez, a menos que não exista tratamento alternativo adequado.

O divalproato de sódio é contraindicado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas.

Interrupção do tratamento: Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande possibilidade de precipitar um estado de mal epiléptico, com subsequente má oxigenação cerebral e risco de morte. A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da doença para a qual este medicamento está indicado.

Prevenção da enxaqueca

Dose inicial recomendada: 500 mg uma vez ao dia (durante uma semana) sendo que alguns pacientes podem se beneficiar com doses de até 1000 mg uma vez ao dia (após a primeira semana). Embora doses de divalproato de sódio diferentes de 1000 mg uma vez ao dia não tenham sido avaliadas em pacientes com enxaqueca, a faixa de dose eficaz de Gaba ER® (divalproato de sódio) comprimidos de liberação entérica varia de 500 a 1000 mg/dia nestes pacientes.

A terapia com Gaba ER® (divalproato de sódio) deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista na prevenção da enxaqueca. O tratamento somente deve ser iniciado se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelos pacientes e o risco e o benefício devem ser cuidadosamente reconsiderados nas revisões do tratamento.

O divalproato de sódio é contraindicado durante a gravidez.

O divalproato de sódio é contraindicado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Entretanto, se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose do medicamento, pule a dose esquecida.

Não tome dois comprimidos de uma única vez para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

Este medicamento é contraindicado para menores de 10 anos.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com:

• Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou demais componentes da fórmula;
• Doença ou disfunção no fígado significativas;
• Conhecida Síndrome de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir a Síndrome;
• Distúrbio do ciclo da ureia (DCU);
• Porfiria;
• Deficiência de carnitina primária sistêmica conhecida com hipocarnitinemia não corrigida.

Este medicamento é contraindicado na prevenção da enxaqueca em mulheres grávidas e mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento. Categoria de risco: X. Para tratamento de Mania e Epilepsia: Categoria de risco: D. A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com este medicamento.

Precauções adicionais incluem: monitoramento de plaquetas e coagulação, avaliação da função hepática, monitoramento de sinais de pancreatite, atenção a histórico de doença mitocondrial/POLG, monitoramento para ideação suicida, evitar combinação com antibióticos carbapenêmicos, considerar risco de trombocitopenia, risco reprodutivo em homens e mulheres, risco de hiperamonemia, hipocarnitinemia, hipotermia, atrofia cerebral, reações cutâneas graves, possibilidade de agravamento das convulsões e cuidados especiais em idosos e crianças.

A classificação da frequência das reações adversas deve seguir os seguintes parâmetros:

≥ 1/10 (≥ 10%) Muito comum
≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%) Comum (frequente)
≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%) Incomum (infrequente)
≥ 1/10.000 e < 1/1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%) Rara
< 1/10.000 (<0,01%) Muito rara
Não pode ser estimada Desconhecida

Sistemas - Frequência - Reação adversa

Alterações congênitas, hereditárias e genéticas
Más formações congênitas e distúrbios de desenvolvimento (vide item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?) - Desconhecida

Alterações do sistema sanguíneo e linfático
Comum: Trombocitopenia
Incomum: Anemia, anemia hipocrômica, leucopenia, trombocitopenia púrpura.
Desconhecida: A granulocitose, deficiência de anemia folato, anemia macrocítica, anemia aplástica, falência da medula óssea, eosinofilia, hipofibrinogenemia, linfocitose, macrocitose, pancitopenia, inibição da agregação plaquetária.

Investigações
Comum: Aumento de peso, perda de peso.
Incomum: Aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento creatinina sanguínea, diminuição de folato sanguíneo, aumento de lactato desidrogenase sanguíneo, aumento de ureia sanguínea, aumento do nível de droga, anormalidade de testes de função do fígado, aumento de iodo ligado à proteína, diminuição da contagem de glóbulos brancos.
Desconhecida: Morfologia adquirida de Pelger-Huet; Aumento de bilirrubina sérica, diminuição de carnitina, anormalidade do teste de função da tireoide.

Alteração do sistema nervoso
Muito comum: Sonolência, tremor
Comum: Amnesia, ataxia, tontura, disgeusia, cefaleia, nistagmo, parestesia, alteração da fala.
Incomum: Afasia, incoordenação motora, disartria, distonia, encefalopatia, hipercinesia, hiperreflexia, hipertonia, hipoestesia, hiporreflexia, convulsão, estupor, discinesia tardia, alteração na visão.
Desconhecida: Asteríxis, atrofia cerebelar, atrofia cerebral, desordem cognitiva, coma, desordem extrapiramidal, distúrbio de atenção, deficiência da memória, parkisonismo, hiperatividade psicomotora, habilidades psicomotoras prejudicadas, sedação.

Alteração do labirinto e ouvido
Comum: Zumbido no ouvido
Incomum: Surdez, distúrbio auditivo, hiperacusia, vertigem.
Desconhecida: Dor de ouvido

Alteração gastrointestinal
Muito comum: Náusea
Comum: Dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia, flatulência, vômitos.
Incomum: Incontinência anal, alteração anorretal, mau hálito, boca seca, disfagia, eructação, sangramento gengival, glossite, hematêmese, melena, pancreatite, tenesmo retal, hipersecreção salivar.

Alteração nos tecidos e pele
Comum: Alopecia, equimose, prurido, rash cutâneo.
Incomum: Acne, dermatite esfoliativa, pele seca, eczema, eritema nodoso, hiperidrose, alteração na unha, petéquias, seborreia.
Desconhecida: Vasculite cutânea, síndrome DRESS, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.

Outras categorias
Incluem alterações metabólicas, endocrinológicas, renais, cardiovasculares, psiquiátricas e infecções, conforme listado na bula.

Notas de rodapé: 1 Pode refletir em potencial hepatotoxicidade séria. 2 Encefalopatia com ou sem febre foi identificada pouco tempo após a introdução de monoterapia com divalproato de sódio sem evidência de disfunção hepática ou altos níveis plasmáticos inapropriados de valproato. Apesar da recuperação ser efetiva com a descontinuação do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamônica, particularmente em pacientes com distúrbio do ciclo de ureia subjacente. Encefalopatia na ausência de níveis elevados de amônia também foi observada. 3 Considerar crises graves e verificar item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?. 4 Reversíveis e irreversíveis. Atrofia cerebral também foi observada em crianças expostas ao divalproato de sódio em ambiente uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos, incluindo atrasos de desenvolvimento e prejuízo psicomotor. 5 Observado que pacientes recebendo somente divalproato de sódio, mas ocorreu em sua maioria em pacientes recebendo terapia combinada. Sedação normalmente diminui após a redução de outros medicamentos antiepilépticos. 6 Reversíveis ou irreversíveis. 7 Esses efeitos são normalmente transitórios e raramente requerem descontinuação da terapia. 8 Inclui pancreatite aguda, incluindo fatalidades. 9 Observada primariamente em crianças. 10 Reversíveis. 11 Com eventos aumentados de hirsutismo, virilismo, acne, alopecia de padrão masculino, andrógeno. 12 Incluindo azoospermia, análise de sêmen anormal, diminuição da contagem de esperma, morfologia anormal dos espermatozoides, aspermia e diminuição da motilidade dos espermatozoides. 13 Casos isolados de morfologia adquirida de Pelger-Huet.

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de liberação prolongada 250 mg: embalagem com 6 ou 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de liberação prolongada 500 mg: embalagem com 6 ou 30 comprimidos.

USO ORAL - USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS DE IDADE

Mania: Dose inicial recomendada: 25 mg/kg/dia administrados uma única vez ao dia. Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.

Epilepsia: Dose inicial recomendada: 10-15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência – 15mg/kg/dia). A dose pode ser aumentada pelo médico, de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da resposta clínica desejada, administrados uma vez ao dia. Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.

Prevenção da Enxaqueca: Dose inicial recomendada: 500 mg uma vez ao dia (durante uma semana) podendo alguns pacientes beneficiar-se de até 1000 mg uma vez ao dia (após a primeira semana). Faixa eficaz de 500 a 1000 mg/dia.

Cada comprimido revestido de liberação prolongada 250 mg contém:

divalproato de sódio*..................................................................................................................................................269,10 mg

excipientes** q.s.p.................................................................................................................................................1 comprimido

*Cada 269,10 mg de divalproato de sódio equivalem a 250 mg de ácido valpróico.

**Excipientes: hipromelose, celulose microcristalina, dióxido de silício, álcool polivinílico, estearato de magnésio, dióxido de titânio, macrogol, talco e sorbato de potássio.

Cada comprimido revestido de liberação prolongada 500 mg contém:

divalproato de sódio*..................................................................................................................................................538,10 mg

excipientes** q.s.p.................................................................................................................................................1 comprimido

*Cada 538,10 mg de divalproato de sódio equivalem a 500 mg de ácido valpróico.

**Excipientes: hipromelose, lactose monoidratada, celulose microcristalina, dióxido de silício, álcool polivinílico, estearato de magnésio, dióxido de titânio, macrogol, talco, sorbato de potássio, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.

Não tome doses superiores às recomendadas pelo médico.

Doses de divalproato de sódio acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio do coração, pressão baixa e colapso/choque circulatório e coma profundo. Nesses casos, o paciente deverá ser encaminhado imediatamente para cuidados médicos.

A presença de teor de sódio na formulação deste medicamento pode resultar em excesso de sódio no sangue quando administrada em dose acima do recomendado.

Em caso de superdosagem de divalproato de sódio resultando em hiperamonemia, a carnitina pode ser administrada por via intravenosa para tentar normalizar os níveis de amônia.

Em situações de superdosagem, a hemodiálise ou hemodiálise mais hemoperfusão podem resultar em uma remoção significativa do medicamento. O benefício da lavagem gástrica ou vômito irá variar de acordo com o tempo de ingestão.

Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção de fluxo urinário adequado. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de doses elevadas de valproato de sódio sobre o sistema nervoso central, entretanto, como a naloxona pode, teoricamente, reverter os efeitos antiepilépticos do valproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes epilépticos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Medicamentos que administrados junto ao divalproato podem alterar sua depuração:
Ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona): aumentam a depuração do valproato.
Antidepressivos: pouco efeito na depuração do valproato.

Medicamentos com importante potencial de interação quando usados junto ao valproato:
Ácido acetilsalicílico: a concentração de valproato no sangue pode aumentar.
Antibióticos carbapenêmicos (ex: ertapenem, imipenem e meropenem): pode levar a redução significante de valproato no sangue.
Colestiramina: pode levar a uma diminuição nos níveis de valproato no sangue.
Contraceptivos hormonais contendo estrogênio: pode haver diminuição de valproato no sangue e aumento das crises epilépticas.
Felbamato: pode levar ao aumento de valproato no sangue.
Dipirona: a dipirona pode diminuir os níveis séricos de valproato quando coadministrado, o que pode resultar na eficácia clínica do valproato potencialmente diminuída.

Metotrexato: Alguns relatos de casos descrevem uma diminuição significativa dos níveis séricos de valproato após a administração de metotrexato, com ocorrência de convulsões.

Inibidores da protease (ex: lopinavir, ritonavir e outros): podem diminuir os níveis de valproato no sangue.
Rifampicina: pode levar ao aumento de valproato no sangue.

Medicamentos conjugados com pivalato: administração concomitante com valproato não é recomendada (cefditoreno pivoxil, adefovir dipivoxil, pivmecillinam e pivampicilina).

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância: antiácidos, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol, paracetamol, lítio, lorazepam, olanzapina, rufinamida.

Outras interações relevantes: amitriptilina/nortriptilina, carbamazepina e seu epóxido, clonazepam, diazepam, etossuximida, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona, propofol, nimodipino, tolbutamida, canabidiol (aumento do risco de elevação das transaminases), topiramato/acetazolamida (associado a hiperamonemia e hipotermia), varfarina, zidovudina, quetiapina, clozapina.

Exame laboratorial: o valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina.

Irritação gastrointestinal: administrar o medicamento juntamente com a alimentação, ou uma elevação gradual da dose a partir de um baixo nível de dose inicial pode evitar a irritação gastrointestinal.

USO DURANTE A GRAVIDEZ E AMAMENTAÇÃO

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes: o divalproato de sódio tem um alto potencial de induzir doenças congênitas e crianças expostas ao produto durante a gravidez têm um alto risco de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso.

Verificou-se que o valproato atravessa a barreira placentária tanto em espécies animais como em humanos.

Seu médico deve assegurar que:

• as circunstâncias individuais de cada paciente sejam avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão para garantir o seu engajamento, discutir as opções terapêuticas e garantir que ela esteja ciente dos riscos e medidas necessárias para redução dos riscos;
• o potencial de gravidez seja avaliado para todas as pacientes do sexo feminino;
• a paciente entenda e reconheça os riscos de doenças congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso em crianças expostas ao produto durante a gravidez;
• a paciente entenda e reconheça o risco de baixo peso ao nascer para a idade gestacional para crianças expostas a valproato de sódio no útero;
• a paciente entenda a necessidade de se submeter a um exame de gravidez antes do início do tratamento e durante o tratamento, conforme necessidade;
• a paciente seja aconselhada em relação a utilização de métodos contraceptivos e que a paciente seja capaz de manter a utilização de métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com divalproato de sódio;
• a paciente entenda a necessidade de visitas regulares (pelo menos anualmente) do tratamento pelo médico especialista em mania, epilepsia e/ou profilaxia da migrânea;
• a paciente esteja ciente de que deve consultar o médico assim que tiver planos de engravidar para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos;
• a paciente entenda os perigos e as precauções necessárias associadas ao uso de divalproato de sódio e a necessidade urgente de informar seu médico caso exista possibilidade de estar grávida;
• a paciente tenha recebido um guia do paciente.

Planejamento da gravidez: para indicação de Epilepsia, caso a paciente esteja planejando engravidar ou engravide, o médico especialista deverá reavaliar o tratamento com divalproato de sódio e considerar alternativas terapêuticas. Se, apesar dos riscos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida receber divalproato de sódio para epilepsia, recomenda-se a menor dose eficaz, dividida em doses menores ao longo do dia; preferível a formulação de liberação prolongada.

Para Mania e Profilaxia da migrânea: se a paciente estiver planejando engravidar, o tratamento deverá ser descontinuado e, se necessário, feita transição para alternativa apropriada antes da concepção.

Risco em neonatos: casos raros de síndrome hemorrágica, hipoglicemia, hipotireoidismo, e síndrome de abstinência foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato durante a gravidez.

Lactação: o divalproato de sódio é excretado no leite humano com concentração entre 1% a 10% dos níveis sanguíneos maternos. Transtornos hematológicos foram notados em neonatos/crianças lactentes de mães tratadas com valproato. Decisão sobre descontinuação da amamentação ou da terapia deve considerar benefícios da amamentação e da terapia. Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano; dependerá da avaliação e acompanhamento médico.

Armazenar em temperatura ambiente (de 15ºC a 30ºC).

Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto:

Gaba ER® (divalproato de sódio) 250 mg: comprimido revestido oblongo, biconvexo, de cor branca e sem sulco.

Gaba ER® (divalproato de sódio) 500 mg: comprimido revestido oblongo, biconvexo, de cor lilás e sem sulco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.