Cabazred

Este medicamento, em associação com prednisona ou prednisolona, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de próstata com metástase resistente à castração (que não responde ao tratamento hormonal), previamente tratados com um regime contendo docetaxel.

O cabazitaxel é um agente antineoplásico (que evita ou inibe o crescimento e a disseminação de tumores), que atua nos processos celulares impedindo que as células consigam terminar o processo de divisão e multiplicação celular, reduzindo assim a proliferação das células tumorais.

Considerando que a administração do medicamento CABAZRED® é realizada exclusivamente por via intravenosa, o início da ação farmacológica do seu princípio ativo, é imediato.

O cabazitaxel não deve ser utilizado nos seguintes casos:

• Pacientes com histórico de reações alérgicas severas ao cabazitaxel ou outras drogas formuladas com polissorbato 80;
• Pacientes cuja contagem do número de neutrófilos (quantidade de tipo de célula branca do sangue) seja <1.500/mm3 ;
• Pacientes com redução severa da função do fígado (bilirrubina total > 3 x LSN (limite superior da normalidade)).
• Uso concomitante com a vacina contra a febre amarela.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com redução severa da função do fígado.

Advertências e precauções

Supressão da medula óssea (diminuição da produção de células sanguíneas)

Pode ocorrer supressão da medula óssea manifestada como neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue), anemia (diminuição de glóbulos vermelhos no sangue), trombocitopenia (diminuição de plaquetas no sangue) ou pancitopenia (diminuição global de elementos celulares do sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas) (vide informações adicionais abaixo de precauções na neutropenia e anemia).

Neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue)

Pacientes tratados com CABAZRED® podem receber profilaxia de G-CSF (fator de estimulação de colônias de granulócitos) para reduzir o risco ou administrar complicações decorrentes de neutropenia (neutropenia acompanhada de febre, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica).

A profilaxia primária com G-CSF deve ser considerada em pacientes com perfil de elevado risco clínico (idade > 65 anos, debilitado, episódios anteriores de neutropenia acompanhada de febre, extenso recebimento prévio de radiação, estado nutricional ruim ou outras co-morbidades graves) que os predispõem ao aumento das complicações da neutropenia prolongada.

O uso de G-CSF tem demonstrado limitar a incidência e severidade da neutropenia.

Neutropenia é a reação adversa mais comum de cabazitaxel (vide “QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”). A monitorização da contagem do sangue total é essencial, com frequência semanal, durante o primeiro ciclo e antes de cada ciclo de tratamento subsequente, de modo que a dosagem possa ser ajustada, se necessário (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

A dose deve ser reduzida em caso de neutropenia acompanhada de febre ou neutropenia prolongada, apesar de tratamento apropriado (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

O tratamento deve ser reiniciado somente quando os neutrófilos recuperarem o nível ≥ 1.500/mm3 (vide “QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

Reações alérgicas

Todos os pacientes devem receber pré-medicação antes do início da administração de CABAZRED® (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). Os pacientes devem ser rigorosamente monitorizados para reações alérgicas, especialmente durante a primeira e segunda administração. Reações alérgicas podem ocorrer em poucos minutos após o início da administração de cabazitaxel; portanto, recursos e equipamentos para o tratamento de pressão baixa e broncoespasmo (contração dos brônquios levando a chiado no peito) devem estar disponíveis. Reações severas podem ocorrer e podem incluir erupções na pele/vermelhidão generalizadas, pressão baixa e broncoespasmo. Reações alérgicas severas requerem descontinuação imediata do cabazitaxel e terapia apropriada. Pacientes com histórico de reações alérgicas severas após uso de CABAZRED® não devem receber o medicamento novamente (vide “QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

Sintomas do aparelho gastrintestinal

Pacientes que apresentarem diarreia após administração de CABAZRED® devem ser tratados com medicação antidiarreica comumente utilizada. Medidas apropriadas devem ser tomadas para reidratar os pacientes. Retardo no tratamento ou redução da dosagem pode ser necessária para diarreia de grau ≥ 3 (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). Pacientes que apresentarem náusea ou vômito devem ser tratados com medicamentos comumente utilizados contra estes males.

Casos de hemorragia e perfuração gastrintestinal, íleo paralítico, colite, incluindo casos fatais foram relatados em pacientes tratados com cabazitaxel. Os pacientes com maior risco de desenvolvimento de complicações gastrintestinais: pacientes com neutropenia, idosos, sob uso concomitante de AINE, em terapia antiplaquetária ou anticoagulante e pacientes com histórico de radioterapia pélvica, doença gastrintestinal, tais como ulceração e sangramento gastrintestinal, devem ser cuidadosamente observados.

Os sintomas tais como dor e sensibilidade abdominal, febre, constipação persistente, diarreia, com ou sem neutropenia, podem ser manifestações precoces de toxicidade gastrintestinal grave, estes devem ser prontamente informados ao médico para avaliação e tratamento. O tratamento com CABAZRED® pode ser adiado ou interrompido, caso necessário.

Neuropatia periférica

Casos de neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica (por exemplo, parestesias, disestesias) e neuropatia motora periférica foram observados em pacientes que receberam cabazitaxel. Informe o seu médico se sentir dor, ardor, formigamento, dormência ou fraqueza.

Anemia

Anemia foi observada em pacientes que receberam cabazitaxel (vide “QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR”). Hemoglobina e hematócrito devem ser verificados antes do tratamento com cabazitaxel e se o paciente apresenta sinais ou sintomas de anemia ou perda de sangue. Recomenda-se precaução em pacientes com hemoglobina <10 g / dL e medidas apropriadas devem ser tomadas, se clinicamente indicado.

Distúrbios dos rins

Distúrbios dos rins foram relatados em associação com sepse, desidratação severa decorrente de diarreia, vômito e uropatia obstrutiva. Redução da função dos rins, incluindo casos com desfecho fatal, foi observada. A função dos rins deve ser monitorada.

Distúrbios urinários

Cistite devido ao fenômeno de “radiation recall” foi relatada com a terapia com cabazitaxel em pacientes que receberam anteriormente radioterapia pélvica e regime contendo docetaxel. Devem ser iniciadas medidas apropriadas. Pode ser necessário interromper ou descontinuar a terapia com cabazitaxel. Uma hidratação adequada deve ser assegurada durante todo o tratamento com cabazitaxel. Informe o seu médico sobre qualquer alteração significativa no volume urinário diário.

Distúrbios respiratórios

Pneumonia intersticial/pneumonite, doença intersticial pulmonar e síndrome da angústia respiratória aguda foram relatadas e podem estar associadas com desfecho fatal. Interrupção do tratamento com cabazitaxel é recomendada até que o diagnóstico esteja disponível.

Arritmias cardíacas

Foram relatadas arritmias cardíacas, mais frequentemente taquicardia e fibrilação atrial (vide “QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”).

Gravidez e Amamentação

Devido a potencial exposição através do líquido seminal, homens com parceiras com potencial de engravidar devem utilizar métodos confiáveis para evitar a gravidez ao longo do tratamento e por até 4 meses após a última dose.

Não existem dados do uso de cabazitaxel em mulheres grávidas. Em estudos pré-clínicos em animais, o cabazitaxel foi tóxico ao embrião e ao feto e abortivo em exposições menores do que as esperadas na dose humana. CABAZRED® não é recomendado durante a gravidez. Categoria de risco na gravidez: D. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Estudos em animais demonstraram que cabazitaxel e seus metabólitos são excretados no leite. Portanto, CABAZRED® não deve ser utilizado durante a amamentação. Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite.

Fertilidade

O efeito de cabazitaxel na fertilidade humana é desconhecido. Estudos em animais demonstraram que cabazitaxel afetou o sistema reprodutivo masculino. Homens: use preservativo durante o sexo se sua parceira estiver grávida ou puder engravidar. Não é aconselhado ter filhos durante e até 4 meses após o tratamento.

Populações especiais

Pacientes idosos (≥ 65 anos) podem estar mais sujeitos a apresentar certas reações adversas, incluindo neutropenia ou neutropenia acompanhada de febre.

O CABAZRED® é extensivamente metabolizado no fígado e é contraindicado em pacientes com redução grave da função do fígado (bilirrubina total > 3 x LSN).

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: CABAZRED® pode causar fadiga e tontura; aconselha-se não dirigir ou operar máquinas se tais reações ocorrerem.

Atenção: este medicamento contém álcool (etanol) na quantidade de 0,741 mg e pode causar intoxicação, especialmente em crianças.

Por ser um medicamento que deverá ser manipulado e administrado exclusivamente por profissionais experientes, as orientações para manipulação, diluição, preparo da infusão intravenosa, administração e descarte do medicamento, além das orientações sobre o uso da pré-medicação estão contidas no texto de bula destinado aos profissionais de saúde. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

É recomendado o uso da agulha de calibre 21 para reconstituição do frasco para diluição

A dose recomendada de CABAZRED® é 25 mg/m2, administrada como infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas, em associação com 10 mg prednisona (ou prednisolona) oral administrada diariamente durante todo o tratamento com CABAZRED®.

A duração do tratamento com CABAZRED® depende da resposta de cada paciente ao tratamento, bem como dos eventos adversos decorrentes do tratamento relatados pelo paciente. Esses fatores serão avaliados periodicamente pelo médico. Converse com o seu médico caso você tenha questionamentos sobre a duração apropriada do seu tratamento.

Não há estudos dos efeitos de cabazitaxel administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa, conforme recomendado pelo médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Seu médico terá as instruções de quando administrar este medicamento para você. Entretanto, se você acha que uma dose não foi administrada, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Pacientes idosos

Pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) podem estar mais sujeitos a apresentar certas reações adversas, incluindo neutropenia ou neutropenia acompanhada de febre (vide “QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTOPODE ME CAUSAR?”).

Pacientes com redução da função do fígado

O CABAZRED® é extensivamente metabolizado no fígado.

O CABAZRED® é contraindicado em pacientes com redução grave da função do fígado (bilirrubina total > 3 x LSN) (vide 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? )

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, com base no perfil de segurança, o CABAZRED® pode ter influência moderada na habilidade de dirigir e operar máquinas, uma vez que pode causar fadiga e tontura. Pacientes devem ser aconselhados a não dirigir ou operar máquinas se apresentarem essas reações adversas durante o tratamento.

Atenção: este medicamento contém álcool (etanol) na quantidade de 0,741 mg e pode causar intoxicação, especialmente em crianças.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

A seguinte taxa de frequência é utilizada para as reações adversas a seguir:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dospacientes que utilizam este medicamento)

Estudos Clínicos

A segurança de cabazitaxel em associação com prednisona ou prednisolona foi avaliada em um estudo clínico de Fase III, realizado com pacientes com câncer de próstata com metástase resistente à castração (que não responde ao tratamento hormonal). Os pacientes receberam uma duração mediana de 6 ciclos de cabazitaxel ou 4 de mitoxantrona.

As reações adversas muito comuns (≥10%) de grau 1 – 4 foram anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, diarreia, cansaço, náusea, vômito, prisão de ventre, fraqueza, dor abdominal, sangue na urina, dor nas costas, anorexia, neuropatia periférica (incluindo neuropatia periférica sensorial e motora), febre, falta de ar, alteração ou diminuição do paladar, tosse, dor nas articulações e perda de cabelo.

As reações adversas comuns (≥ 5%) de grau > 3 ocorridas em pacientes que receberam cabazitaxel foram neutropenia, leucopenia, anemia, neutropenia acompanhada de febre, diarreia, cansaço e fraqueza.

Ocorreu descontinuação do tratamento devido a reações adversas à droga em 68 pacientes (18,3%) no grupo do cabazitaxel e em 31 pacientes (8,4%) no grupo tratado com mitoxantrona. A reação adversa mais comum que levou à descontinuação do tratamento no grupo tratado com cabazitaxel foi neutropenia e insuficiência dos rins.

Foram relatadas mortes por outras causas que não a progressão da doença dentro de 30 dias da última dose do medicamento em estudo em 18 pacientes (4,9%) tratados com cabazitaxel e em 3 pacientes (< 1%) tratados com mitoxantrona. A reação adversa fatal mais comum em pacientes tratados com cabazitaxel foi devido a infecções (n=5). A maioria (4 de 5 pacientes) das reações adversas fatais relacionada à infecção no estudo ocorreram após uma única dose de cabazitaxel.

Tabela 1

Incidência de reações adversas relatadas e anormalidades hematológicas (relacionadas ao sangue) em pacientes recebendo cabazitaxel em associação com prednisona e pacientes recebendo mitoxantrona em associação com prednisona (segue tabela detalhada por sistema corporal).

Baseado em valores laboratoriais

Descrição das reações adversas selecionadas: Distúrbios gerais e condições no local da administração: inchaço nas extremidades do corpo observado com incidência de 9,2% em todos os graus e 0,5% em grau ≥ 3 no grupo do cabazitaxel.

Neutropenia e eventos clínicos associados

Incidência de neutropenia grau ≥ 3 baseada em dados laboratoriais foi de 81,7%. As incidências de reações adversas grau ≥ 3 de neutropenia clínica e neutropenia acompanhada de febre foram respectivamente 21,3% e 7,5%. Neutropenia foi a reação adversa mais comum levando à descontinuação da droga (2,4%). Complicações relacionadas à neutropenia incluíram infecções neutropênicas (0,5%), sepse neutropênica (0,8%) e choque séptico (1,1%).

Distúrbios do coração e arritmias

Eventos relacionados a distúrbios do coração foram mais comuns no grupo do cabazitaxel, incluindo arritmias cardíacas grau ≥ 3 em 6 pacientes (1,6%).

Distúrbios nos rins e do trato urinário

Insuficiência renal observada em 2,2% em todos os graus e 1,6% nos graus ≥ 3 no grupo do cabazitaxel.

Distúrbios do aparelho digestivo

Foram observadas colite, enterocolite, gastrite e enterocolite neutropênica; também hemorragia e perfuração gastrintestinal e obstrução do íleo e intestino.

Distúrbios respiratórios

Casos de pneumonia intersticial/pneumonite, doença intersticial pulmonar e síndrome da angústia respiratória aguda, incluindo casos fatais, foram relatados.

Investigações

Anormalidades laboratoriais relevantes incluíram anemia grau ≥ 3, aumentos em AST/TGO e ALT/TGP e bilirrubina aumentada.

Pacientes idosos

Reações adversas foram relatadas em taxas mais elevadas em pacientes ≥ 65 anos em comparação com pacientes mais jovens, incluindo diarreia, fadiga, astenia, constipação, neutropenia clínica, neutropenia febril e dispneia.

Experiência Pós-Comercialização

Distúrbios renais e urinários: cistite devido ao fenômeno “radiation recall” relatada com frequência incomum.

Apresentações

Solução para diluição para infusão 60 mg/1,5 mL: embalagem com 1 frasco-ampola com 1,5 mL de solução concentrada + 1 frasco-ampola com 4,5 mL de diluente. Dose única.

VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO

Posologia recomendada

A dose recomendada de CABAZRED® é 25 mg/m2, administrada como infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas, em associação com 10 mg prednisona (ou prednisolona) oral administrada diariamente durante todo o tratamento com CABAZRED®.

A duração do tratamento com CABAZRED® depende da resposta de cada paciente ao tratamento, bem como dos eventos adversos decorrentes do tratamento relatados pelo paciente. Esses fatores serão avaliados periodicamente pelo médico.

Frasco-ampola solução concentrada

Cada frasco-ampola da solução para diluição para infusão contém 60 mg de cabazitaxel (livre de solvente e anidro) em um volume nominal de 1,5 mL (volume de envase: 1,83 mL por 73,2 mg de cabazitaxel). Este volume de envase foi estabelecido durante o desenvolvimento de CABAZRED® para compensar as perdas de líquido durante a preparação da pré-mistura. Este excesso garante que, após a diluição com o conteúdo TOTAL do diluente (5,67 mL) que acompanha CABAZRED®, resulte em um volume mínimo extraível da pré-mistura de 6 mL contendo 10 mg/mL de CABAZRED®, correspondendo a quantidade rotulada de 60 mg de cabazitaxel por frasco-ampola.

Excipientes: polissorbato 80 e ácido cítrico.

Cada mL do produto da solução para diluição para infusão contém 40 mg de cabazitaxel.

Frasco-ampola diluente

Cada frasco-ampola do diluente contém um volume nominal de 4,5 mL (volume de envase: 5,67 mL) de solução de etanol 96% e água para injetáveis.

Este volume de envase foi estabelecido durante o desenvolvimento, e o excesso garante que após a adição de TODO o conteúdo do fraco-ampola do diluente (5,67 mL) ao frasco-ampola da solução concentrada de 60 mg/1,5 mL de CABAZRED®, resulte em uma solução de pré-mistura de 10 mg/mL de CABAZRED®.

Não existe antídoto conhecido para cabazitaxel. No caso de superdose, o paciente deve ser mantido em unidade especializada e ser rigorosamente monitorizado. Pacientes devem receber G-CSF terapêutico tão logo quanto possível após descoberta da superdose. Outras medidas apropriadas para alívio dos sintomas devem ser tomadas.

As complicações antecipadas decorrentes da superdose podem ser exacerbação de reações adversas, tais como supressão da medula óssea (diminuição da produção de células sanguíneas) e distúrbios gastrintestinais.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações medicamentosas

Interação medicamento-medicamento

O metabolismo de cabazitaxel é modificado pela administração concomitante de substâncias conhecidas como fortes inibidores (ex: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) ou fortes indutores (ex: rifampicina, carbamazepina ou fenitoína) da enzima CYP3A. Portanto, a coadministração de cabazitaxel com fortes inibidores da enzima CYP3A deve ser evitada. No entanto, se esta coadministração não puder ser evitada, um monitoramento cuidadoso quanto à toxicidade e uma redução da dose do CABAZRED® devem ser considerados.

A coadministração com fortes indutores da CYP3A deve ser também evitada, uma vez que podem diminuir a exposição do cabazitaxel.

In vitro, cabazitaxel também tem demonstrado inibir o transporte de proteínas dos polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos OATP1B1. O risco de interação com substratos de OATP1B1 (ex: estatinas, valsartana, repaglinida) é possivelmente notado durante a infusão (1 hora) ou até 20 minutos após o final da infusão, e pode conduzir a um aumento na exposição dos substratos de OATP1B1.

A prednisona/prednisolona administrada na dose de 10 mg diariamente não afetou a farmacocinética de cabazitaxel.

A administração de vacinas com vírus vivo ou vivo-atenuado em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com uma vacina de vírus vivo-atenuado deve ser evitada em pacientes recebendo cabazitaxel. As vacinas de vírus morto ou inativado podem ser administradas, no entanto, a resposta a tais vacinas pode estar diminuída.

Interação medicamento-alimento

Pelo fato do cabazitaxel ser um medicamento de uso exclusivamente intravenoso, não foram realizados estudos clínicos formais de interação medicamento-alimento.

Interação com exames laboratoriais

Baseado nos resultados dos estudos realizados com o medicamento, não há evidências de quaisquer interações de cabazitaxel com exames laboratoriais e não-laboratoriais.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Gravidez e Amamentação

Devido a potencial exposição através do líquido seminal, homens com parceiras com potencial de engravidar devem utilizar métodos confiáveis para evitar a gravidez ao longo do tratamento e recomenda-se que tais medidas continuem sendo utilizadas por até 4 meses após a última dose de CABAZRED®.

Não existem dados do uso de cabazitaxel em mulheres grávidas. Em estudos pré-clínicos em animais, o cabazitaxel foi tóxico ao embrião e ao feto, e foi abortivo em exposições significativamente menores do que aquelas esperadas no nível de dose recomendada para humanos. O cabazitaxel atravessa a barreira placentária.

O CABAZRED® não é recomendado durante a gravidez.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Estudos em animais demonstraram que cabazitaxel e seus metabólitos são excretados no leite. Portanto, CABAZRED® não deve ser utilizado durante a amamentação.

Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Como devo guardar este medicamento?

O CABAZRED® deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Estabilidade da solução após diluição inicial no frasco-ampola

Após diluição inicial da solução concentrada de CABAZRED® 60 mg/1,5 mL com o diluente, a mistura concentrado-diluente resultante é estável por 1 hora se armazenada em temperatura ambiente.

Estabilidade da solução após diluição final na bolsa de infusão

Após diluição final na bolsa/frasco de infusão, a solução para infusão pode ser armazenada por até 8 horas em temperatura ambiente (incluindo 1 hora de infusão).

Estabilidade química e física da solução para infusão foi demonstrada por 48 horas sob refrigeração (incluindo 1 hora de infusão).

Uma vez que a solução para infusão é supersaturada, pode ocorrer cristalização com o tempo. Neste caso, a solução não deve ser utilizada e deve ser descartada.

Características físicas e organolépticas

A solução concentrada de CABAZRED® é uma solução viscosa límpida, amarela claro a amarela-acastanhada. O diluente é uma solução estéril límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.