Divalproato de Sódio

Mania: divalproato de sódio de liberação prolongada é indicado para o tratamento de episódios agudos de mania ou mistos associados ao Transtorno Afetivo Bipolar (TAB), com ou sem características psicóticas, em pacientes adultos.

Os sintomas típicos de um episódio de mania (período no qual o paciente pode apresentar humor anormalmente e persistentemente elevado, expansivo ou irritável) incluem: agitação, diminuição da necessidade de sono, pensamentos acelerados, aceleração do ritmo da fala, hiperatividade motora, fuga de ideias, grandiosidade, prejuízo da crítica, agressividade e possível hostilidade.

Epilepsia: divalproato de sódio de liberação prolongada é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos, no tratamento de pacientes adultos e crianças acima de 10 anos com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises. Também é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos no tratamento de quadros de ausência simples e complexa em pacientes adultos e crianças acima de 10 anos, e como terapia adjuvante em adultos e crianças acima de 10 anos com crises de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência.

Prevenção da Enxaqueca: divalproato de sódio de liberação prolongada é indicado para prevenção da enxaqueca em pacientes adultos. Não há evidências de que seja útil no tratamento agudo de enxaquecas.

O divalproato de sódio de liberação prolongada é a substância ativa deste medicamento. O divalproato de sódio é dissociado em íon valproato no trato gastrointestinal.

O tratamento com divalproato de sódio, em alguns casos, pode produzir sinais de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se alcançar os efeitos benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso.

O divalproato de sódio de liberação prolongada é contraindicado para menores de 10 anos de idade.

O divalproato de sódio de liberação prolongada é contraindicado para uso por pacientes com:

• Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou demais componentes da fórmula;
• Doença ou disfunção no fígado significativas;
• Conhecida Síndrome de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir a Síndrome;
• Distúrbio do ciclo da ureia (DCU) – desordem genética rara que pode resultar em acúmulo de amônia no sangue;
• Porfiria – distúrbio genético raro que afeta parte da hemoglobina do sangue.
• Deficiência de carnitina primária sistêmica conhecida com hipocarnitinemia não corrigida.

O divalproato de sódio de liberação prolongada é contraindicado na prevenção da enxaqueca em mulheres grávidas e mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.

Quando este medicamento é utilizado para prevenção da enxaqueca, o risco de utilização em mulheres grávidas supera claramente qualquer possível benefício da droga.

Categoria de risco: X

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com divalproato de sódio de liberação prolongada.

Gerais: recomenda-se fazer contagem de plaquetas e realização de testes de coagulação antes de iniciar o tratamento e depois, periodicamente, pois pode haver alteração nas plaquetas e coagulação sanguínea. O aparecimento de hemorragia, manchas roxas ou desordem na capacidade natural de coagulação do paciente são indicativos para a redução da dose ou interrupção da terapia.

O divalproato de sódio de liberação prolongada pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente.

Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado)/Disfunção hepática: houve casos fatais de insuficiência do fígado em pacientes recebendo ácido valproico, usualmente durante os primeiros seis meses de tratamento. Deve-se ter muito cuidado quando o medicamento for administrado em pacientes com história anterior de doença no fígado.

Toxicidade no fígado grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, estado de apatia, inchaço facial, falta de apetite e vômito. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas incluindo distúrbios mitocondriais, como deficiência de carnitina, distúrbios do ciclo da ureia, mutações no gene POLG, com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular de desenvolver toxicidade no fígado. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção do fígado significativa, suspeita ou aparente.

Pancreatite (inflamação no pâncreas): pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal, enjoo, vômito e/ou falta de apetite, podem ser sintomas de pancreatite. Na presença destes sintomas, deve-se procurar o médico imediatamente, pois casos de pancreatite envolvendo risco à vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam divalproato de sódio.

Pacientes com suspeita ou conhecida doença mitocondrial: insuficiência hepática aguda induzida por valproato e mortes relacionadas à doença hepática têm sido reportadas em pacientes com síndrome neurometabólica hereditária causada por mutação no gene da DNA polimerase γ (POLG).

Comportamento e ideação suicida: pacientes tratados com divalproato de sódio devem ser monitorados para emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre automutilação, comportamento ou pensamentos suicidas e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento.

Interação com antibióticos carbapenêmicos: o uso concomitante de divalproato de sódio com antibióticos carbapenêmicos não é recomendado.

Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas): a trombocitopenia pode estar relacionada à dose.

Uso em pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo: um estudo observacional retrospectivo sugere um risco aumentado de transtornos do neurodesenvolvimento em crianças nascidas de homens tratados com valproato nos 3 meses anteriores à concepção em comparação com o risco naqueles nascidos de homens tratados com lamotrigina ou levetiracetam.

Hiperamonemia (excesso de amônia no organismo): foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com divalproato de sódio e pode estar presente mesmo com testes de função do fígado normais. Pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue inexplicável devem ser tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensurado.

Pacientes com risco de hipocarnitinemia: a administração de divalproato de sódio pode desencadear a ocorrência ou agravamento de hipocarnitinemia que pode resultar em hiperamonemia. A suplementação de carnitina deve ser considerada quando forem observados sintomas de hipocarnitinemia.

Hipotermia: tem sido relatada associada à terapia com divalproato de sódio e pode se manifestar por letargia, confusão, coma e alterações significativas em outros sistemas.

Atrofia Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização de atrofia do cérebro e do cerebelo, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon valproato.

Reações adversas cutâneas graves e Angioedema: SJS, NET, DRESS, eritema multiforme e angioedema foram relatadas em associação com o tratamento com valproato. Em caso de suspeita, interromper o tratamento.

Agravamento das convulsões: alguns pacientes podem apresentar piora da frequência e severidade do quadro convulsivo ou aparecimento de novos tipos de convulsões.

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento, Fertilidade e demais informações sobre riscos na gravidez e populações especiais estão descritas, assim como orientações para contracepção, planejamento da gravidez e acompanhamento especializado.

Os comprimidos revestidos de divalproato de sódio de liberação prolongada são de uso oral e devem ser ingeridos uma única vez ao dia. Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, sem serem partidos, nem triturados, nem mastigados.

Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil: a terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista. O tratamento com divalproato de sódio somente deve ser iniciado em crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes. O divalproato de sódio deve ser prescrito e dispensado em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez. A dose diária deve ser dividida em, pelo menos, 2 doses individuais.

Mania

Dose inicial recomendada: 25 mg/kg/dia administrados uma única vez ao dia. A dose deve ser aumentada pelo médico o mais rápido possível para se atingir a dose terapêutica mais baixa capaz de produzir o efeito clínico desejado.

Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.

Epilpsia

Dose inicial recomendada: 10-15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência – 15 mg/kg/dia). A dose pode ser aumentada pelo médico, de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da resposta clínica desejada, administrados uma vez ao dia.

Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.

Em caso de uso em conjunto com outros medicamentos antiepiléticos, as dosagens desses podem ser reduzidas pelo médico em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Os pacientes devem ser monitorados rigorosamente durante este período.

Interrupção do tratamento: Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande possibilidade de precipitar um estado de mal epilético.

Prevenção da enxaqueca

Dose inicial recomendada: 500 mg uma vez ao dia (durante uma semana) sendo que alguns pacientes podem se beneficiar com doses de até 1000 mg uma vez ao dia (após a primeira semana). A faixa de dose eficaz varia de 500 a 1000 mg/dia nestes pacientes.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Entretanto, se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose do medicamento, pule a dose esquecida.

Não tome dois comprimidos de uma única vez para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com divalproato de sódio.

Divalproato de sódio é contraindicado durante a gravidez para prevenção da enxaqueca e deve ser evitado em mulheres com potencial para engravidar, salvo se o programa de prevenção da gravidez for cumprido.

A doação de sangue é contraindicada durante o tratamento com divalproato de sódio, devido ao dano que ele pode causar à pessoa que receber o sangue. A doação de sangue também está contraindicada até 2 semanas após o término do tratamento.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: o divalproato de sódio pode produzir alterações do sistema nervoso central; não realize tarefas de risco até ter certeza de que não tem sonolência com este medicamento.

Cuidados especiais: monitorização clínica e laboratorial periódica, avaliação do risco de hepatotoxicidade, pancreatite, hiperamonemia, hipocarnitinemia, problemas hematológicos e sinais de reações cutâneas graves. Uso criterioso em idosos, crianças pequenas e em pacientes com suspeita de doença mitocondrial. Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas quanto à contracepção efetiva e ter revisões anuais do tratamento com médico especialista.

A classificação da frequência das reações adversas deve seguir os parâmetros descritos na bula (muito comum, comum, incomum, rara, muito rara, desconhecida).

Sistemas e reações adversas (selecionadas):

• Alterações congênitas, hereditárias e genéticas: Más formações congênitas e distúrbios de desenvolvimento (ver item 4).
• Sistema sanguíneo e linfático: Trombocitopenia (comum); anemia, leucopenia (incomum); agranulocitose, anemia aplástica (desconhecida).
• Sistema nervoso: Sonolência, tremor (muito comum); amnesia, ataxia, tontura, cefaleia (comum); encefalopatia, convulsão (incomum); atrofia cerebral/cerebelar (desconhecida).
• Orelha e labirinto: Zumbido (comum); surdez (incomum).
• Gastrointestinal: Náusea (muito comum); dor abdominal, diarreia, vômitos (comum); pancreatite (incomum/desconhecida, incluindo casos fatais).
• Hepatobiliar: Hepatotoxicidade (desconhecida).
• Pele e tecidos: Alopecia, rash, prurido (comum); reações graves como SJS, NET, DRESS (desconhecida).
• Psiquiátrico: Sonhos anormais, labilidade emocional, depressão, insônia (comum); agressão, agitação (incomum).

Notas: observar as notas de rodapé da bula sobre hepatotoxicidade séria, encefalopatia hiperamônica, pancreatite, riscos em população pediátrica e demais observações.

Mania: Dose inicial: 25 mg/kg/dia (uma vez ao dia). Aumentar até dose terapêutica eficaz. Dose máxima: 60 mg/kg/dia.

Epilpsia: Dose inicial: 10-15 mg/kg/dia (15 mg/kg/dia em crises de ausência). Aumentar 5-10 mg/kg/semana até obter resposta. Dose máxima: 60 mg/kg/dia. Em terapia combinada, reduzir outros antiepilépticos conforme orientação médica.

Prevenção da enxaqueca: Dose inicial: 500 mg uma vez ao dia por uma semana; alguns pacientes podem usar até 1000 mg uma vez ao dia. Faixa eficaz: 500–1000 mg/dia.

Interrupção: Evitar descontinuação abrupta, especialmente em pacientes epilépticos, devido ao risco de estado de mal epilético.

Cada comprimido revestido de liberação prolongada de divalproato de sódio 250 mg contém:

divalproato de sódio 269,05 mg (equivalente a 250 mg de ácido valproico)

Excipientes: hipromelose, celulose microcristalina, dióxido de silício, sorbato de potássio, cobertura Opadry e Opadry II.

Cada comprimido revestido de liberação prolongada de divalproato de sódio 500 mg contém:

divalproato de sódio 538,10 mg (equivalente a 500 mg de ácido valproico)

Excipientes: hipromelose, celulose microcristalina, lactose monoidratada, dióxido de silício, sorbato de potássio, cobertura Opadry e Opadry II.

Atenção: Contém lactose. Atenção: contém dióxido de titânio (ER 250 mg) e dióxido de titânio e óxido de ferro (ER 500 mg).

Não tome doses superiores às recomendadas pelo médico.

Doses acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio do coração, pressão baixa, colapso/choque circulatório e coma profundo. Procure atendimento médico imediatamente.

Em caso de hiperamonemia por superdosagem, a carnitina IV pode ser administrada para tentar normalizar os níveis de amônia. Hemodiálise ou hemoperfusão podem remover significantemente o medicamento. A naloxona pode reverter efeitos depressores, mas deve ser usada com precaução em pacientes epilépticos.

Procure socorro médico e leve a embalagem ou bula. Ligue para 0800 722 6001 para orientação.

Medicamentos que alteram a depuração do valproato: ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona) aumentam a depuração do valproato.

Interações importantes que afetam níveis séricos do valproato: ácido acetilsalicílico (pode aumentar valproato); antibióticos carbapenêmicos (p. ex. ertapenem, imipenem, meropenem) podem reduzir significativamente valproato; colestiramina pode diminuir níveis; contraceptivos hormonais contendo estrogênio podem diminuir valproato e aumentar crises epiléticas; medicamentos conjugados com pivalato não são recomendados em coadministração.

Outras interações relevantes: felbamato (aumenta valproato); dipirona (pode diminuir níveis de valproato); metotrexato (relatos de diminuição de valproato); inibidores da protease, rifampicina, propofol, nimodipino, tolbutamida, canabidiol (risco hepático aumentado), topiramato/acetazolamida (associado a hiperamonemia e hipotermia), varfarina (aumenta fração de varfarina), zidovudina (diminui depuração), quetiapina e clozapina (risco de neutropenia/leucopenia).

Medicamentos sem interação relevante detectada incluem antiácidos, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol, paracetamol, lítio, lorazepam, olanzapina, rufinamida.

Informe seu médico sobre todos os medicamentos em uso. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.

O divalproato de sódio é teratogênico e está associado a risco aumentado de más formações congênitas e distúrbios do desenvolvimento neurológico quando usado durante a gravidez. Filhos de mulheres com epilepsia expostas a monoterapia com divalproato apresentaram mais más formações congênitas que a população em geral.

Principais riscos: defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, fissura de lábio e palato, crânio-ostenose, problemas cardíacos, defeitos renais e genitais, defeitos dos membros e múltiplas anomalias. Exposição in utero também está associada a risco aumentado de transtornos do espectro autista e TDAH, além de baixo peso ao nascer.

Neonatos: relatos de síndrome hemorrágica (muito raramente), hipoglicemia, hipotireoidismo e síndrome de abstinência. Contagem plaquetária e testes de coagulação devem ser investigados quando indicado.

Categoria de risco: X (prevenção da enxaqueca). Para Mania e Epilepsia: categoria D. Divalproato é contraindicado na gravidez para profilaxia da enxaqueca e deve ser evitado em mulheres em idade fértil salvo em programas de prevenção da gravidez.

Lactação: o medicamento é excretado no leite humano (1% a 10% dos níveis séricos maternos). Transtornos hematológicos foram notados em neonatos/crianças lactentes de mães tratadas. Avaliar risco/benefício antes de descontinuar a amamentação ou a terapia.

Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original. Armazenar em temperatura ambiente (de 15ºC a 30ºC). Proteger da luz.

Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade impresso na embalagem externa. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

Características físicas: ER 250 mg: comprimidos ovaloides branco a quase branco. ER 500 mg: comprimidos ovaloides de coloração cinza.